Vitamin A는 피부 세포 분화 과정에서 어떤 역할을 하는가

비타민 A가 피부에서 레티노산으로 전환된 뒤 핵 수용체를 통해 각질형성세포의 증식과 분화 관련 유전자 발현을 조절하는 과정을 단계적으로 설명합니다.

피부는 가만히 있는 조직처럼 보이지만 표피에서는 매일 새로운 세포가 만들어지고, 위쪽으로 이동하고, 성숙한 뒤 각질세포가 되어 떨어져 나가는 과정이 계속됩니다.

이 흐름을 각질형성세포의 분화(differentiation)라고 부릅니다.

비타민 A는 이 과정에 관여하는 대표적인 영양소입니다.

하지만 여기서 중요한 점이 하나 있습니다.

비타민 A가 피부에 들어가 곧바로 각질을 만드는 재료가 되는 것은 아닙니다. 피부세포는 비타민 A에서 만들어진 레티노산(retinoic acid) 신호를 읽고, 그 신호에 따라 여러 유전자의 발현을 조절합니다.

즉, 비타민 A의 핵심 역할은 단순한 ‘원료 공급’보다 피부세포가 언제 증식하고 언제 성숙할지 조절하는 신호 체계에 참여하는 것에 가깝습니다.

피부 세포 분화는 아래에서 위로 진행됩니다

표피의 가장 아래에는 기저층(stratum basale)이 있습니다.

여기에는 분열할 수 있는 각질형성세포가 존재하며 새로 만들어진 세포는 점차 위쪽으로 이동합니다.

이후 가시층, 과립층을 지나면서 세포는 점점 성숙합니다.

이 과정에서 세포가 만드는 단백질도 달라집니다.

기저층에서는 keratin 5와 keratin 14 같은 단백질이 주로 나타나고, 분화가 진행되면 keratin 1과 keratin 10 같은 단백질의 발현이 증가합니다.

더 위쪽에서는 involucrin, loricrin, filaggrin과 같은 단백질이 만들어지며 최종적으로 단단한 각질세포(corneocyte)와 각질층 구조를 형성합니다.

따라서 피부 세포 분화는 단순히 세포가 위로 올라가는 이동 과정이 아닙니다.

세포 위치 변화 + 단백질 발현 변화 + 구조 변화 + 장벽 형성

이 동시에 이어지는 과정입니다.

비타민 A와 레티노이드는 같은 말이 아닙니다

비타민 A를 이해할 때 가장 먼저 구분해야 할 용어가 있습니다.

비타민 A는 하나의 단일 분자만을 뜻하는 표현이 아니라 retinol과 그 관련 화합물을 포괄하는 개념으로 사용됩니다.

피부세포는 retinol을 그대로 핵에 보내 유전자 조절에 사용하는 것이 아닙니다.

일반적으로

retinol → retinaldehyde → retinoic acid

의 대사 과정을 거칠 수 있습니다.

이 가운데 all-trans-retinoic acid(ATRA)는 피부에서 중요한 생리활성형으로 작용합니다. 피부의 각질형성세포와 섬유아세포는 retinol을 retinoic acid로 전환할 수 있는 대사 능력을 가지고 있습니다.

한편 retinoid는 비타민 A와 구조적·기능적으로 관련된 천연 또는 합성 화합물을 폭넓게 부르는 용어입니다.

따라서 식품에서 섭취하는 비타민 A와 피부에 사용하는 tretinoin 같은 의약용 retinoid를 같은 농도와 같은 작용으로 생각하면 안 됩니다.

레티노산은 세포 안에서 핵 수용체를 만납니다

비타민 A의 분화 조절 역할은 여기서부터 본격적으로 시작됩니다.

retinoic acid는 세포 안으로 들어간 뒤 핵에 존재하는 retinoic acid receptor(RAR)와 결합합니다.

RAR은 다시 retinoid X receptor(RXR)와 함께 복합체를 형성할 수 있습니다.

이 복합체는 DNA의 특정 조절 부위에 결합해 유전자 발현을 변화시킵니다.

쉽게 비유하면,

retinoic acid는 신호를 전달하는 열쇠

RAR·RXR은 그 신호를 읽는 수용체

DNA의 조절 부위는 실제로 작업 지시가 기록되는 장소

라고 볼 수 있습니다.

이 과정을 통해 각질형성세포의 증식, 분화, 세포주기, 장벽 관련 단백질 생성 등 다양한 과정에 영향을 줄 수 있습니다.

비타민 A는 세포를 무조건 빨리 자라게 하는 영양소가 아닙니다

여기에서 흔히 생기는 오해가 있습니다.

비타민 A가 피부세포 회전에 관여한다고 하면

비타민 A → 세포 증식 증가 → 피부 재생 촉진

처럼 한 방향으로 이해하기 쉽습니다.

하지만 실제 retinoid 신호는 훨씬 복잡합니다.

생리적인 수준의 retinoid 신호는 표피의 정상적인 증식과 분화 균형을 유지하는 데 필요합니다.

반면 고농도의 약리학적 retinoid는 실험 조건과 세포 상태에 따라 각질형성세포의 증식을 증가시키거나 특정 분화 경로를 억제하는 등 다른 반응을 만들 수 있습니다.

따라서

비타민 A가 많을수록 분화가 더 잘된다

라고 단순하게 말할 수는 없습니다.

중요한 것은 적절한 신호의 강도와 세포가 놓인 환경입니다.

정상적인 분화에는 ‘적당한 레티노이드 신호’가 필요합니다

표피는 분열하는 세포와 성숙하는 세포가 동시에 존재하는 조직입니다.

기저층에서 계속 세포만 분열하고 위쪽에서 정상적으로 분화하지 못한다면 각질층은 제대로 만들어질 수 없습니다.

반대로 분화가 지나치게 빨리 진행되거나 정상 순서를 잃어도 장벽 구조에 문제가 생길 수 있습니다.

retinoid 신호는 이러한 균형에 참여합니다.

동물실험과 사람의 비타민 A 결핍 관찰에서는 retinoid 신호가 부족할 때 상피 조직의 정상적인 분화와 각질화가 흐트러질 수 있다는 사실이 오래전부터 알려져 왔습니다.

반대로 고용량의 retinoid 역시 정상적인 각질화 패턴을 바꿀 수 있습니다.

즉, 비타민 A는 단순한 ‘분화 촉진제’보다 분화 프로그램을 조절하는 신호계의 구성 요소라고 이해하는 편이 정확합니다.

레티노산은 각질 단백질의 발현 패턴을 바꿀 수 있습니다

피부 세포가 분화하면 각 단계에 따라 발현되는 keratin이 달라집니다.

이 때문에 연구자들은 특정 keratin이 증가하거나 감소하는지를 보면서 세포의 분화 상태를 추정하기도 합니다.

retinoic acid는 이런 keratin 유전자 발현에 영향을 줄 수 있습니다.

세포배양 연구에서는 retinoic acid 농도에 따라 keratin 발현 패턴이 달라졌으며 일부 keratin은 감소하고 다른 keratin은 증가했습니다.

이 결과는 retinoid가 단순히 세포 수를 조절하는 것이 아니라 각질형성세포가 어떤 분화 프로그램을 따를지에도 영향을 준다는 점을 보여줍니다.

하지만 세포배양 결과를 실제 사람 피부에 그대로 적용해서는 안 됩니다.

배양된 세포는 실제 피부처럼 여러 층으로 배열되어 있지 않고, 주변 세포·지질·면역환경도 다르기 때문입니다.

사람 피부에서는 어떤 변화가 관찰됐을까요

1992년 Journal of Investigative Dermatology에 발표된 사람 대상 연구에서는 retinoic acid를 피부에 바른 뒤 표피의 분화 관련 단백질 변화를 조사했습니다.

연구에서는 4일 동안 폐쇄 조건으로 적용한 10명과 16주 동안 밤마다 사용한 19명의 피부 조직을 분석했습니다.

급성 적용군에서는 10명 중 9명에서 표피 두께 증가가 관찰됐고, 7명에서는 과립층이 두꺼워졌습니다.

또 involucrin, filaggrin, loricrin과 epidermal transglutaminase 같은 분화 관련 단백질의 발현 패턴도 달라졌습니다.

흥미로운 점은 변화가 모든 단백질에서 같은 방향으로 나타나지 않았다는 것입니다.

예를 들어 급성 조건에서는 일부 피부에서 loricrin 발현이 감소하거나 사라진 반면, 장기간 사용한 군에서는 더 많은 세포층에서 loricrin이 관찰되는 경우가 많았습니다. 반면 keratin 1, 10, 14는 뚜렷한 변화가 관찰되지 않았습니다.

이 연구는 비타민 A 계열 신호가 사람 피부의 분화 과정에 실제로 영향을 줄 수 있다는 점을 보여줍니다.

동시에 사용 기간과 조건에 따라 반응이 달라질 수 있다는 사실도 보여줍니다.

왜 같은 레티노이드인데 초기와 장기 반응이 다를 수 있을까요

세포 신호는 스위치를 한 번 켜면 끝나는 과정이 아닙니다.

retinoic acid가 수용체에 결합하면 여러 유전자의 발현이 동시에 변합니다.

그 결과 세포 증식 속도, 각질형성세포 간 결합, 분화 단백질 생성, 각질 탈락 속도 등이 함께 달라질 수 있습니다.

초기에는 이러한 변화가 갑자기 일어나기 때문에 각질층의 균형이 일시적으로 흐트러질 수 있습니다.

반면 시간이 지나면서 세포가 새로운 조건에 적응하면 단백질 발현과 조직 구조가 다시 다른 상태로 조정될 수 있습니다.

실제 사람 피부 연구에서도 급성 적용과 장기 적용에서 일부 분화 단백질이 서로 다른 양상으로 나타났습니다.

따라서 retinoid의 작용을 설명할 때는

성분 이름

뿐 아니라

농도 + 사용 기간 + 피부 상태 + 측정 시점

을 함께 봐야 합니다.

피부 장벽과 분화는 서로 떨어진 과정이 아닙니다

각질형성세포의 마지막 분화 단계는 곧 피부 장벽 형성과 연결됩니다.

세포가 위쪽으로 이동하면서 핵과 여러 소기관을 잃고 각질세포가 되며, 세포 주변에는 단단한 cornified envelope가 만들어집니다.

이 과정에는 involucrin, loricrin, filaggrin과 transglutaminase 같은 단백질이 관여합니다.

즉, 분화가 정상적으로 진행되어야 각질층의 구조도 안정적으로 만들어질 수 있습니다.

retinoid가 이러한 단백질의 발현과 각질세포의 탈락 과정에 영향을 주기 때문에 retinoid 신호 변화는 피부 장벽 상태와도 연결될 수 있습니다.

하지만 여기에서도

비타민 A가 장벽을 무조건 강화한다

고 말하면 안 됩니다.

고농도 topical retinoid를 처음 사용할 때는 건조감, 각질, 붉어짐과 같은 자극 반응이 나타날 수 있으며 이는 표피의 증식·분화와 장벽 관련 구조가 빠르게 변하는 과정과 연결될 수 있습니다.

결핍과 과잉을 같은 방향으로 해석하면 안 됩니다

비타민 A는 필수 영양소이기 때문에 부족하면 정상적인 상피 조직 유지가 어려워질 수 있습니다.

그렇다고 정상적인 영양 상태의 사람이 비타민 A를 더 많이 섭취하면 피부 세포 분화가 계속 좋아지는 것은 아닙니다.

영양학에서 중요한 원칙은 결핍을 교정하는 효과와 정상 상태에서 추가 섭취하는 효과를 구분하는 것입니다.

특히 vitamin A는 체내에 저장되는 지용성 비타민이므로 과도한 섭취는 다른 수용성 비타민과 같은 방식으로 생각하면 안 됩니다.

또 음식이나 영양제를 통해 섭취하는 vitamin A와 피부에 직접 사용하는 retinoid의 노출 방식도 다릅니다.

따라서

비타민 A 섭취량

혈중·조직의 vitamin A 상태

피부에서 만들어지는 retinoic acid

국소적으로 적용한 retinoid 농도

를 하나의 숫자로 연결해서 해석할 수 없습니다.

화장품 속 retinol과 retinoic acid도 같은 것은 아닙니다

화장품에서 흔히 볼 수 있는 retinol은 피부에서 retinaldehyde를 거쳐 retinoic acid로 전환되어야 합니다.

반면 tretinoin은 이미 retinoic acid 형태입니다.

따라서 같은 ‘비타민 A 계열’이라고 해도 피부에서 실제 수용체에 도달하는 과정과 강도는 같지 않습니다.

이 때문에 retinol, retinaldehyde, tretinoin을 단순히 농도 숫자만 비교하는 것도 적절하지 않습니다.

각 물질의 대사 과정과 수용체 활성, 제형과 피부 침투 정도가 다르기 때문입니다. Oregon State University의 비타민 A 피부 자료에서도 피부세포가 retinol을 retinaldehyde와 all-trans-retinoic acid로 전환하고, retinoid의 생리적 작용이 RAR과 RXR을 통해 매개된다고 설명합니다.

‘각질 제거’만으로 설명하면 중요한 부분을 놓칩니다

retinoid를 설명할 때 흔히 “각질을 빨리 벗겨낸다”는 표현이 사용됩니다.

하지만 이것은 전체 과정의 일부만 표현한 말입니다.

실제로는

기저층 세포의 증식

각질형성세포의 분화 프로그램

keratin과 cornified envelope 단백질 발현

세포 간 결합과 탈락

같은 과정들이 함께 변합니다.

즉, retinoid의 작용은 이미 완성된 각질을 표면에서 물리적으로 녹이는 단순한 exfoliation과는 다릅니다.

더 정확하게는 표피가 새로운 세포를 만들고 성숙시키는 전체 과정의 신호를 변화시키는 것에 가깝습니다.

결국 비타민 A는 피부 세포 분화에서 어떤 역할을 할까요

처음 질문으로 돌아가 보겠습니다.

피부 세포는 기저층에서 만들어져 위로 이동하면서 단계적으로 분화합니다.

이 과정에서 keratin의 종류가 바뀌고, involucrin·loricrin·filaggrin 같은 단백질이 만들어지며 최종적으로 각질층이 형성됩니다.

Vitamin A에서 만들어진 retinoic acid는 이 과정에 필요한 유전자 조절 신호 가운데 하나입니다.

전체 흐름은 다음과 같이 정리할 수 있습니다.

Vitamin A(retinol) → retinaldehyde → retinoic acid → RAR/RXR 수용체 활성 → DNA의 표적 유전자 발현 조절 → 각질형성세포의 증식·분화 관련 단백질 변화 → 표피 성숙과 각질층 형성에 영향

다만 이 과정은 단순한 직선 관계가 아닙니다.

생리적 수준에서는 정상적인 분화와 항상성 유지에 필요하지만, 고농도의 retinoid 신호에서는 일부 분화 경로가 억제되거나 세포 증식이 증가하는 등 다른 반응이 나타날 수 있습니다.

따라서 비타민 A의 역할을 가장 정확하게 표현하면

“피부 세포를 무조건 빠르게 교체시키는 성분”이 아니라, 각질형성세포의 증식과 분화 관련 유전자 발현을 조절해 표피의 성숙 과정을 조정하는 신호 체계의 중요한 구성 요소

라고 할 수 있습니다.

이렇게 이해하면 비타민 A와 retinoid를 볼 때도 단순히 “각질 제거”나 “재생”이라는 표현보다 세포 분화와 유전자 조절이라는 더 정확한 생리학적 과정으로 바라볼 수 있습니다.

참고한 신뢰 출처

The Use of Retinoids for the Prevention and Treatment of Skin Cancers: An Updated Review — International Journal of Molecular Sciences, 2022
retinoid의 대사와 RAR·RXR 신호, 각질형성세포의 증식·분화 및 피부 항상성에서의 역할을 폭넓게 정리한 전문 검토 논문입니다.
PMC 원문 보기

Acute or chronic topical retinoic acid treatment of human skin in vivo alters the expression of epidermal transglutaminase, loricrin, involucrin, filaggrin, and keratins 6 and 13 but not keratins 1, 10, and 14 — Journal of Investigative Dermatology, 1992
사람 피부에서 급성 및 장기간 retinoic acid 적용 후 표피 두께와 여러 분화 관련 단백질 발현 변화를 비교한 연구입니다.
PubMed 원문 정보

Regulation of keratin expression by retinoids — Dermato-Endocrinology, 2011
retinoid가 각질형성세포의 keratin 발현을 어떻게 변화시키며 표피 분화와 연결되는지 정리한 전문 검토 논문입니다.
PMC 원문 보기

Vitamin A and Skin Health — Linus Pauling Institute, Oregon State University
피부세포에서 retinol이 retinaldehyde와 retinoic acid로 전환되는 과정과 RAR·RXR을 통한 신호 전달을 정리한 대학 기관 자료입니다.
Oregon State University 자료 보기

Nuclear hormone receptor functions in keratinocyte and melanocyte homeostasis, epidermal carcinogenesis and melanomagenesis — FEBS Letters, 2013
RAR을 포함한 핵 수용체가 각질형성세포의 증식과 분화 및 표피 항상성을 조절하는 기전을 정리한 검토 논문입니다.